Repercusiones adicionales del trabajo de Fernando Altamirano y sus compañeros sobre el zapote blanco (Casimiroa edulis)

Algunos de los trabajos y aportes del Dr. Fernando Altamirano y de sus compañeros del Instituto Médico Nacional tuvieron tanta repercusión en el mundo, que interesaron a científicos de Europa y los Estados Unidos a profundizar más en esos estudios. Este es el caso de las investigaciones sobre las propiedades narcóticas del zapote blanco, que fue originalmente el tema de una memoria de José Sánchez, para sustentar el examen general de farmacia en 1893, titulada «Breve estudio sobre la almendra del fruto del zapote blanco», y que el instituto continuó. Como se vio, los resultados de las investigaciones de Altamirano y de sus compañeros, incluyendo la identificación de un glucósido nuevo al que llamaron casimirosa, como el principio activo, fueron publicados en mayo de 1897, y pronto fueron conocidos y difundidos por la prensa internacional. (ver enlace).

En 1900, el profesor W. Bickern, del Departamento de Farmacia de la Escuela Politécnica Federal de Zurich, Suiza, recibió a través de la compañía E. H. Worlee & Co., de Hamburgo, una muestra de semillas de zapote blanco de México. Bikern había pensado primero que la acción hipnótica provenía de la pulpa de la fruta, pero después de conocer los resultados positivos obtenidos por el Instituto Médico de la Ciudad de México en las semillas, reanudó sus estudios sobre Casimiroa edulis y se concentró en comprobar los estudios químicos de autores mexicanos. Fue entonces cuando estableció que el compuesto considerado por los mexicanos como el principio activo y tomado por José Sánchez como un alcaloide, por Fernando Altamirano y sus compañeros como un glucósido (casimirosa) era un gluco-alcaloide al que le dio el nombre de casimirina en lugar del más antiguo, y considerado por él inapropiado, de casimirosa. El estudio de Bickern se publicó en 1903 en la revista alemana Archiv der Pharmazie, con el título de Contribución al conocimiento de la Casimiroa edulis La Llave. Ahí, Bickern identificó la fórmula empírica de la casimirina como C30H32N2O5, a través del análisis elemental. Además, aisló un cuerpo libre de nitrógeno del polvo de la semilla en forma de agujas blancas que se fundían a 207°, que él denominó casimirol, con la fórmula empírica C27H48O2. (Bickern, W, 1903, Beitrag zur Kenntnis der Casimiroa edulis La Llave, Archiv der Pharmazie, vol. 241, p. 166-176). 

Al mismo tiempo, el profesor Cloëtta, también en Zurich hizo experimentos sobre la acción hipnótica de varios extractos alcohólicos o etéreos de semillas de Casimiroa en animales, sin resultados. 

En Francia, en 1901, Henri Bocquillon, realizó una investigación sobre el estudio químico de la semilla y corteza de Casimiroa edulis en su tesis doctoral en farmacia. (Bocquillon, H., 1901, Etude botanique et pharmaologique des Xantoxylées-Casimiroa).

En 1907, Henri Bocquillon le presentó al profesor Albert Robin tinturas de Casimiroa preparadas por él. Se realizaron varias pruebas concluyentes en el departamento del profesor Robin en el Hospital Beaujon. Allí, Alberto Robin y A. Coyon lo usaron durante dos años y confirmaron su acción hipnótica y antiespasmódica en un gran número de casos. Mencionaron que, a una dosis de una a dos cucharaditas, el extracto fluido hidroalcohólico de semillas de Casimiroa edulis brindaba de dos a tres horas después de su ingestión, un sueño tranquilo, sin pesadillas, que recuerda al sueño normal y seguido de un despertar sin dolor de cabeza, sin fatiga, sin náuseas; el efecto duraba cinco y seis horas. Agregaron que, sin acción nociva, se podía utilizar en ancianos, en pacientes con enfermedades renales; estaba llamado a prestar un gran servicio a los pacientes que padecía neuropatía. Solo era tóxico en dosis altas; por lo que era mejor no exceder las dos cucharaditas. Las contraindicaciones serían, citando el trabajo de los autores mexicanos: una acción paralizante de la respiración, que los franceses no observaron; una acción paralizante sobre el músculo cardíaco, que los franceses sí observaron y que contraindicaba el uso de Casimiroa edulis en condiciones donde el miocardio estaba dañado (Robin, A. y Coyon, A, 1909, De l’emploi du Casimiroa edulis ou Zapoté blanco comme hypnotique, Bulletin général de thérapeutique médicale, chirurgicale, obstétricale et pharmaceutique, 158, p. 16-17). 

En 1909, uno de los alumnos del profesor Robin, Louis Vincent, reanudó el estudio terapéutico de la Casimiroa edulis y realizó su tesis inaugural sobre este producto desde un punto de vista botánico, fisiológico y terapéutico. En su trabajo, Vincent nombró numerosas veces al Dr. Fernando Altamirano. Vincent mencionó que, en 1898, el Instituto Médico de la Ciudad de México nombró una comisión que, bajo la dirección del profesor Altamirano, retomó el estudio químico y botánico de Casimiroa y buscó además establecer la acción fisiológica y terapéutica de los extractos de la planta. Agregó que el resultado de estos estudios realizados por los doctores Ramírez en botánica, Rio de la Loza y Loza y Villasenor en química, Armendaris y Altamirano en fisiología, Torres y Orvananos en terapéutica, apareció in extenso en el volumen 2 de los Datos para la Materia Medica Mexicana en 1898. Vincent aclaró que cuando en su tesis informara los estudios del Instituto de México, sustituiría el nombre de cada miembro del comité por el nombre del director, el profesor Altamirano. Por eso, Altamirano fue tantas veces nombrado en este trabajo. Las conclusiones de Vincent en el área terapéutica fueron que la Casimiroa edulis podía brindar grandes servicios terapéuticos como hipnóticos, y merecía ocupar un lugar importante en el arsenal terapéutico, porque no presentaba ninguno de los inconvenientes que tantas veces limitan el uso de otros hipnóticos, en particular el opio. Además, que el extracto fluido de las semillas utilizado en una dosis de una a dos cucharaditas, de 3 a 6 gramos, producía, aproximadamente dos horas después de la ingestión, un sueño tranquilo y reparador de cinco a seis horas. Esta acción era especialmente clara en el insomnio por excitación nerviosa. Por otra parte, concluyó también que la dosis tóxica del extracto es muy alta (se requería una cantidad muy alta para ser tóxica) y que a las dosis terapéuticas indicadas, no tenía efecto sobre la albuminuria y la temperatura; la presión arterial no parece estar influenciada. Finalmente, advertía que, dada su acción depresiva claramente observada en animales, el extracto de Casimiroa no debía prescribirse en pacientes cuya fibra cardíaca esté afectada (miocarditis) y que esta era la única contraindicación (Vincent, L., 1909, Contribution à l'Etude du “Casimiroa Edulis”, Bulletin général de thérapeutique médicale, chirurgicale, obstétricale et pharmaceutique, 158, p. 193-212, 241-262, y 291-293). 

Por otra parte, ese mismo año, a petición del profesor Albert Robin, el Dr. J. Chevalier realizó un estudio químico y fisiológico del fármaco. Chevalier pudo confirmar el trabajo de Bikern y Bocquillon desde un punto de vista químico. Aisló de la semilla, por el método indicado por Bikern, el gluco-alcaloide de Casimiroa y pudo observar con gran asombro que este cuerpo en dosis elevadas se determinaron accidentes tóxicos, pero ningún efecto hipnótico en los distintos animales del experimento. Por ello, según Chevalier, el glucoalcaloide no era el agente hipnótico del extracto, sino que la acción sedante sobre el sistema nervioso central probablemente venía de la esencia (aceite esencial) y las resinas del mismo. Esto explicaba, según él, por qué el profesor Cloëtta no pudo obtener un efecto hipnótico con extractos alcohólicos o etéreos que sí contenían el glucoalcaloide, pero casi no contenían resina ni aceite esencial. Chevalier menciona: «A petición del profesor Albert Robin, recientemente retomé el estudio farmacodinámico de Casimiroa edulis, que había utilizado durante algún tiempo en su práctica médica con éxito como hipnótico. Primero operé con un extracto de semilla hidroalcohólico después de expulsar el alcohol al vacío a baja temperatura; Obtuve una masa aceitosa de color marrón que no era completamente soluble en agua, pero que se emulsionaba con la suficiente facilidad para inyectarla en animales, y que poseía un fuerte olor aromático que recuerda al extracto de lúpulo. También, según las indicaciones de W. Bickern, he aislado y experimentado con el glucoalcaloide que él había estudiado desde el punto de vista químico. Así pude observar entre estos dos preparados una diferencia considerable de acción farmacodinámica: mientras que el extracto determinaba claramente los efectos hipnóticos indicados por los autores mexicanos, en particular por Altamirano, el glucoalcaloide, solo tenía efectos, parálisis tóxica, pero no tuvo un efecto marcado sobre la actividad cerebral y la sensibilidad»  (Sobre la acción farmacodinámica de Casimiroa edulis). Más adelante concluye: «Por tanto, de este estudio concluyo que la actividad terapéutica del fármaco debe atribuirse sobre todo al aceite esencial y a los materiales resinosos más probablemente resultantes de la oxidación de este aceite esencial. Esta hipótesis es consistente con el hecho ya señalado por Altamirano de que el extracto de corteza no determina la hipnosis en los animales, sino solo los accidentes tóxicos. Esta corteza no contiene aceite esencial. Por lo tanto, desde un punto de vista práctico, solo se darán preparados grasos. No se deben buscar resultados satisfactorios y su contenido de alcaloides. Sin embargo, deben obtenerse fríos o al menos a baja temperatura para evitar cualquier pérdida de la esencia (o aceite esencial)» (Chevalier, J., 1909, Sur l'action pharmacodynamique du Casimiroa edulisSur l'action pharmacodynamique du Casimiroa edulis, Bulletin général de thérapeutique médicale, chirurgicale, obstétricale et pharmaceutique, 158, p. 96-101).

Fragmentos del trabajo de Louis Vincent, «Contribution à l'Etude du “Casimiroa Edulis"», de 1909, en el que menciona al Dr. Fernando Altamirano.