Eduardo contrajo matrimonio con Asunción Felisa de Santa Teresa Rojas Reyes, el 21 de noviembre de 1860. Entre 1861 y 1879, ellos tuvieron diez hijos, quienes fueron María Refugio Josefa Guadalupe, María Máxima Carlota, José Crecencio Francisco, María Herminia de la Soledad, María Luisa Gonzaga del Carmen Felisa, el ingeniero y poeta José Eduardo Mónico Gregorio de la Cruz (Eduardo), Manuela Filomena de la Santísima Trinidad, José María Eduardo Rafael, el médico Alfonso María Hilarión Rafael del Santisimo Sacramento, y Concepción (quien a su vez se casó con Hermann Otto Wilhelm Ling Aretz).
Contrajo segundas nupcias con Soledad Frías y al fallecimiento de ésta, se casó en terceras nupcias con Blandina Salazar, con quien tuvo por hijos a María, Rodolfo, Josefina y Consuelo.
Eduardo falleció en Querétaro, a mediados de agosto de 1896, según lo anunció el diario El Tiempo, de la ciudad de México, en su edición del 28 de agosto de 1896.
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